Perdido el apoyo de la realeza aragonesa a principios del siglo XV Sigena empezó un lento declive. No obstante, las familias de la nobleza aragonesa continuaron enviando allí a sus hijas, ya fuera por tradición o por prestigio. Lo confirman los expedientes de limpieza de sangre y nobleza de las aspirantes a religiosas que se conservan.

Sin embargo, fue en el siglo XIX cuando el monasterio más padeció. Al saqueo que sufrió durante la Guerra de Independencia (1808-1812) siguió la abolición del señorío jurisdiccional primero en las Cortes de Cádiz. Esta revocación de su señorío privó al monasterio de una importante fuente de ingresos: las rentas que debían pagarle los lugares de su jurisdicción.

Esta normativa no afectó a sus posesiones territoriales, que seguirían intactas unos años más, hasta la desamortización llevada a cabo por Mendizábal en 1836. En ese año todas las posesiones del monasterio, incluido el edificio principal, pasaron a engrosar la hacienda estatal y se subastaron al mejor postor. Son los años que los cronistas llamaron de la desolación, en los que las religiosas tuvieron que abandonar el lugar. A pesar de ello, unos años después (1847), un defecto de forma hizo que la venta quedara anulada, con lo que se permitió a las religiosas volver a ocupar el monasterio. No obstante, sus propiedades no fueron devueltas y los ingresos quedaron muy disminuidos.

Durante el siglo XIX también se produjeron otros cambios sustanciales. Con la supresión de las órdenes militares, la bula Quo Gravius de Pio IX (1873)  desvinculó los monasterios de la jurisdicción de  las órdenes militares y el de Sigena paso de la dependencia de los sanjuanistas a la del obispado de Lérida. También se suprimió la obligación deprobar nobleza y limpieza de sangre, norma que, por otro lado, ya resultaba muy anacrónica. Josefa de Salas y Azara (1876-1884) fue la última priora que ingresó con probanza de nobleza. Las primeras restauraciones del monasterio empezaron en 1881, con dinero del Gobierno de España.

El 28 de marzo de 1923 el conjunto sigenense fue declarado Monumento Nacional, lo que no evitaría su destrucción pocos años después.

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